（一）安全性研究

　　主要識(shí)別產(chǎn)品在使用過程中是否存在由產(chǎn)品本身及置營養(yǎng)管等造成的不良反應(yīng)，以及與產(chǎn)品相關(guān)和（或）可能相關(guān)的其他不良事件或嚴(yán)重不良事件。

　　（二）營養(yǎng)充足性研究

　　驗(yàn)證產(chǎn)品是否能為炎性腸病患者提供合理、有效的營養(yǎng)素，維持良好的代謝狀況及人體所需各種營養(yǎng)成分的平衡，改善炎性腸病患者的營養(yǎng)狀況。臨床研究重點(diǎn)觀察炎性腸病患者體重、血液學(xué)營養(yǎng)指標(biāo)或機(jī)體成分的改善。

　　（三）特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果研究

　　重點(diǎn)觀察疾病活動(dòng)度變化、內(nèi)鏡下腸黏膜表現(xiàn)，對(duì)于兒童患者，還應(yīng)觀察追趕性生長的效果。

　　二、受試者選擇

　　（一）入選標(biāo)準(zhǔn)

　　炎性腸病全營養(yǎng)配方食品對(duì)不同疾病類型、不同疾病時(shí)期炎性腸病患者的作用可能不同。應(yīng)根據(jù)臨床研究目的選擇合適的受試人群。

　　單一腸內(nèi)營養(yǎng)（EEN）對(duì)克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎患者、成人或青少年患者營養(yǎng)改善作用可能不同。當(dāng)前證據(jù)顯示，EEN能夠有效誘導(dǎo)克羅恩病緩解而對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎誘導(dǎo)緩解效果不佳。因此，為更好明確試驗(yàn)用樣品的營養(yǎng)作用和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果，同一臨床研究中應(yīng)盡可能納入相同疾病類型的患者。

　　1.研究目的是考察炎性腸病全營養(yǎng)配方食品改善或維持營養(yǎng)狀況、維持疾病緩解的作用，建議受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)為：（1）年齡10歲以上，男女及民族不限。（2）經(jīng)臨床和病理診斷確診為腸腔克羅恩病的患者，或確診為潰瘍性結(jié)腸炎的患者。（3）處于疾病緩解期的克羅恩病患者，同時(shí)滿足以下兩點(diǎn)：克羅恩病疾病活動(dòng)度評(píng)分（CDAI）小于150分；超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）≤3mg/L；處于疾病緩解期的潰瘍性結(jié)腸炎患者，同時(shí)滿足以下兩點(diǎn)：完全無臨床癥狀；結(jié)腸鏡檢查見黏膜大致正常或無活動(dòng)性炎癥。疾病活動(dòng)度的評(píng)估可以采用其他國際公認(rèn)的評(píng)分量表和指標(biāo)，如兒童患者參照PCDAI評(píng)分、克羅恩病的Harvey-Bradshaw指數(shù)，潰瘍性結(jié)腸炎的Mayo評(píng)分，糞鈣衛(wèi)蛋白水平等。（4）簽署知情同意書。

　　2.研究目的是考察炎性腸病全營養(yǎng)配方食品誘導(dǎo)患者疾病緩解的作用，建議受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)為：（1）年齡10歲以上，男女及民族不限。（2）經(jīng)臨床和病理診斷確診為腸腔克羅恩病的患者，或確診為潰瘍性結(jié)腸炎的患者。（3）處于疾病活動(dòng)期，同時(shí)滿足以下兩點(diǎn)的克羅恩病患者：CDAI大于等于150分，小于450分；hs-CRP大于3mg/L；根據(jù)Truelove評(píng)分處于輕中度活動(dòng)期的潰瘍性結(jié)腸炎患者。疾病活動(dòng)度的評(píng)估可以采用其他國際公認(rèn)的評(píng)分量表和指標(biāo)，如兒童患者參照兒童CDAI（PCDAI）評(píng)分、克羅恩病的Harvey-Bradshaw指數(shù)，潰瘍性結(jié)腸炎的Mayo評(píng)分，糞鈣衛(wèi)蛋白水平等。（4）簽署知情同意書。

　　（二）排除標(biāo)準(zhǔn)

　　符合下列任何情形的患者，均排除進(jìn)入試驗(yàn)。（1）不能耐受腸內(nèi)營養(yǎng)。（2）急性完全性腸梗阻、或消化道大出血。（3）高流量腸瘺需靜脈補(bǔ)液或腸外營養(yǎng)治療。（4）曾因疾病活動(dòng)使用EEN誘導(dǎo)緩解治療無效或正在使用EEN。（5）急腹癥，或有其他手術(shù)適應(yīng)癥（合并復(fù)雜瘺、纖維性狹窄致腸梗阻等）。（6）最近2月內(nèi)使用過生物制劑，或正在使用其他可能影響試驗(yàn)效果的營養(yǎng)制劑。（7）病變部位內(nèi)鏡檢查不可探及。（8）未簽署知情同意書。

　　三、退出和中止標(biāo)準(zhǔn)

　　（一）退出標(biāo)準(zhǔn)

　　（1）試驗(yàn)前事件或不良事件（AE）。（2）嚴(yán)重違背研究方案。（3）失訪。（4）受試者或其法律代表人（諸如父母或法律監(jiān)護(hù)人）撤回知情同意書。（5）研究終止。（6）研究者認(rèn)為受試者未能從研究中獲益；以及繼續(xù)參加研究將導(dǎo)致受試者面臨不可接受的風(fēng)險(xiǎn)。（7）其他需要退出的情形。

　　（二）中止標(biāo)準(zhǔn)

　　（1）試驗(yàn)過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。（2）試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)方案有重大失誤，難以評(píng)價(jià)研究效應(yīng)。（3）試驗(yàn)中設(shè)計(jì)好的方案，在實(shí)施中發(fā)生了重大偏差，再繼續(xù)下去，難以評(píng)價(jià)研究效果。（4）試驗(yàn)中研究者發(fā)現(xiàn)效果太差，甚至無效，不具有臨床價(jià)值。（5）申辦者要求中止（如經(jīng)費(fèi)原因、管理原因等）。（6） 其他需要中止的情形。

　　四、試驗(yàn)樣品要求

　　（一）試驗(yàn)用樣品：擬申請注冊的炎性腸病全營養(yǎng)配方食品。

　　（二）對(duì)照樣品：已獲批準(zhǔn)注冊的炎性腸病全營養(yǎng)配方食品，或已獲批準(zhǔn)注冊的全營養(yǎng)配方食品或相應(yīng)類別腸內(nèi)營養(yǎng)制劑。

　　五、試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)

　　（一）試驗(yàn)方法

　　應(yīng)當(dāng)采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，并采用盲法進(jìn)行試驗(yàn)。如采用其他試驗(yàn)設(shè)計(jì)，需提供無法實(shí)施隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的原因、試驗(yàn)的科學(xué)程度和研究控制條件等依據(jù)。

　　（二）試驗(yàn)分組

　　隨機(jī)分配入組，將合格的受試者按1∶1的比例分配到試驗(yàn)組和對(duì)照組。

　　試驗(yàn)組和對(duì)照組有效例數(shù)原則上不少于100例，且脫失率不高于20%。具體病例數(shù)應(yīng)根據(jù)臨床研究的主要研究終點(diǎn)選擇合適的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行估算。

　　（三）試驗(yàn)周期

以改善營養(yǎng)狀況或誘導(dǎo)疾病緩解作為首要終點(diǎn)時(shí)，試驗(yàn)周期不少于4周；以促進(jìn)黏膜愈合為首要終點(diǎn)時(shí)，試驗(yàn)周期為12周。

　　（四）給食量和給食途徑

　　1.改善或維持營養(yǎng)狀況，維持疾病緩解：成人總能量25~30kcal/kg.d；兒童和青少年為推薦攝入量110%~120%，蛋白質(zhì)1.0g/kg.d。采用口服或管飼，每日攝入量應(yīng)總能量60%，剩余能量應(yīng)在醫(yī)生或臨床營養(yǎng)師指導(dǎo)下攝入，應(yīng)具有可比性。

　　2.誘導(dǎo)緩解：每日總能量100%由試驗(yàn)樣品提供，成人總能量25~30kcal/kg.d；兒童和青少年為正常推薦攝入量110%~120%，蛋白質(zhì)1.2~1.5g/kg.d；推薦采用管飼。

計(jì)算上述熱卡攝入量時(shí)，如患者BMI小于24kg/m2，使用實(shí)際體重；如患者BMI≥24kg/m2，使用標(biāo)準(zhǔn)體重。

　　研究期間試驗(yàn)組和對(duì)照組用藥應(yīng)具有可比性。

　　六、觀察指標(biāo)

　　（一）安全性指標(biāo)

　　（1）胃腸道發(fā)生腹脹、腹瀉、惡心、腹痛、嘔吐等癥狀的次數(shù)。（2）發(fā)生感染性并發(fā)癥（吸入性肺炎、腹膜炎、鼻竇炎等）以及導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥（鼻咽部黏膜損傷、喂養(yǎng)管堵塞等）的次數(shù)。（3）生命體征、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能等生化指標(biāo)。（4）發(fā)生其他與產(chǎn)品相關(guān)/可能相關(guān)的不良事件或嚴(yán)重不良事件的次數(shù)。

　　（二）營養(yǎng)充足性指標(biāo)

　　試驗(yàn)前后BMI、體成分、血清白蛋白、前白蛋白和血紅蛋白等檢測結(jié)果的改變，以及其他國際公認(rèn)的營養(yǎng)學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)。

　　（三）特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果指標(biāo)

　　（1）克羅恩病患者：CDAI或PCDAI、克羅恩病內(nèi)鏡下評(píng)分（SES-CD）、hs-CRP。（2）潰瘍性結(jié)腸炎患者：Mayo評(píng)分、潰瘍性結(jié)腸炎內(nèi)鏡下評(píng)分（UCEIS）。（3）生活質(zhì)量：炎癥性腸病患者生活質(zhì)量評(píng)分（IBDQ評(píng)分）。（4）依從性：MARS scale。

　　患者生活質(zhì)量和依從性的評(píng)價(jià)可以采用其他國際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。

　　七、結(jié)果判定

　　如與已經(jīng)批準(zhǔn)注冊的全營養(yǎng)配方食品對(duì)照，當(dāng)試驗(yàn)樣品滿足安全性、營養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果均不劣于全營養(yǎng)配方食品，且營養(yǎng)充足性或特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果至少有一項(xiàng)指標(biāo)優(yōu)于全營養(yǎng)配方食品時(shí)，考慮此產(chǎn)品可作為炎性腸病全營養(yǎng)配方食品。

　　如與已經(jīng)批準(zhǔn)注冊的炎性腸病全營養(yǎng)配方食品對(duì)照，當(dāng)試驗(yàn)用樣品滿足安全性、營養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果均不劣于對(duì)照樣品時(shí)，考慮此產(chǎn)品可作為炎性腸病全營養(yǎng)配方食品。

　　（一）安全性判定

　　滿足以下所有條件可判定安全：胃腸道反應(yīng)、感染性并發(fā)癥、導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥及與產(chǎn)品相關(guān)/可能相關(guān)的不良事件或嚴(yán)重不良事件不高于對(duì)照組。

　　（二）營養(yǎng)充足性判定

　　試驗(yàn)組和對(duì)照組相比，當(dāng)試驗(yàn)前后BMI或體成分維持或改善、試驗(yàn)前后血清白蛋白、前白蛋白、和血紅蛋白水平提升程度均不劣于對(duì)照組時(shí)，判定營養(yǎng)充足性不劣于對(duì)照組；當(dāng)以上指標(biāo)中至少有一項(xiàng)改善程度優(yōu)于對(duì)照組而其他指標(biāo)不劣于對(duì)照組時(shí)判定營養(yǎng)充足性優(yōu)于對(duì)照組。

　　（三）特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果判定

　　特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果判定主要考慮以下指標(biāo)：（1）臨床緩解率；（2）臨床改善率；（3）內(nèi)鏡下黏膜愈合率；（4）內(nèi)鏡下黏膜改善率；（5）臨床復(fù)發(fā)率；（6）生活質(zhì)量改善；（7）依從性。判定原則如下：當(dāng)以上指標(biāo)均不劣于對(duì)照組時(shí)，判定臨床效果不劣于對(duì)照組；當(dāng)（1）（2）（3）（4）（5）至少有一項(xiàng)優(yōu)于對(duì)照組而其他指標(biāo)不劣于對(duì)照組時(shí)，判定臨床效果優(yōu)于對(duì)照組。

　　八、數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析

　　按照《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》相關(guān)規(guī)定執(zhí)行。

　　九、相關(guān)術(shù)語

　　（一）相關(guān)克羅恩病

　　1.臨床緩解：CDAI評(píng)分小于150分且hs-CRP小于等于3mg/L；

　　2.臨床改善：CDAI評(píng)分下降大于等于70分（但仍高于150分）；

　　3.臨床復(fù)發(fā)：緩解期患者再次出現(xiàn)CDAI評(píng)分大于等于150分且hs-CRP大于3mg/L；

　　4.黏膜愈合：SES-CD=0分；

　　5.黏膜改善：SES-CD下降≥50%（包含黏膜愈合）。

　　（二）相關(guān)潰瘍性結(jié)腸炎

　　1.臨床緩解：臨床癥狀消失，結(jié)腸鏡復(fù)查見黏膜大致正常或無活動(dòng)性炎癥；

　　2.臨床有效：臨床癥狀基本消失，結(jié)腸鏡復(fù)查見黏膜輕度炎癥；

　　3.臨床復(fù)發(fā)：緩解期患者再次出現(xiàn)臨床癥狀；

　　4.黏膜愈合：潰瘍性結(jié)腸炎內(nèi)鏡下評(píng)分（UCEIS）≤1。